06/05/2008
Cuidando de pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B
Revisão das terapêuticas e comentário especial de um especialista, Dr. Hugo Tanno da Univ. Nac. de Rosário.
Dres. George V Papatheodoridis, Spilios Manolakopoulos, Geoff Rei Dusheiko, Athanasios J Archimandri
Tradução e resumo objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.
-Lancet Infect Dis 2008; 8: 16778.
Articulo original publicado pelo INTRAMED, a qual autorizou a divulgação pelo Grupo Otimismo. Tradução de Carlos Varaldo
Introdução
A infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) é um problema de saúde pública universal, devido a que a persistência da carga viral se associa com maior morbilidade e mortalidade. O tratamento terapêutico melhorou muito nos últimos anos e continua melhorando, já que existem novos agentes anti HBV efetivos que despertaram o interesse clínico. Esta revisão trata sobre as estratégias terapêuticas atuais da infecção crônica pelo HBV, as quais dependem do conhecimento da história natural da doença, o estabelecimento dos objetivos de tratamento e o conhecimento das características das opções terapêuticas disponíveis.
História natural
A história natural da infecção crônica pelo HBV compreende a inter-relação complexa entre o vírus e o sistema imunológico do hóspede, o qual inclui 4 fases de duração variável, distinguidas pela presença no soro do HBeAg ou seu anticorpo (anti-HBe) e as concentrações séricas do DNA HBV e das aminotransferases. A infecção crônica HBV é comum começar com uma fase de tolerância imunológica com a presença do HBeAg, caracterizada por uma carga viral elevada, aminotransferases normais e poucas mudanças histologicas. Estes pacientes evoluem gradualmente para a fase de seroconversão do HBeAg (hepatite B crônica HBeAg positiva), a qual se caracteriza inicialmente pelo HBeAg positivo, concentrações elevadas de DNA HBV no soro, aumento das aminotransferases e inflamação com necrose ativa, com fibroses ou sem ela. A probabilidade anual de dita seroconversão depende da idade do paciente na época da infecção aguda e o genótipo do HBV; é menor em asiáticos infectados ao nascer (com menos genótipo C que B) e maior em pacientes de raça branca infectados na infância, a adolescência ou a idade adulta. Se acontecer a seroconversão HBeAg espontânea (desaparecimento do HBeAg e desenvolvimento de anti-HBe) o paciente progride a uma fase HBeAg negativa, a qual é classificada como um estado de portador crônico inativo do HBV, caracterizado por níveis baixos de replicaçao viral, aminotransferases normais e poucas lesões histologicas ou, como hepatite crônica negativa para o HBeAg, caracterizada por uma maior replicaçao viral, aumento das aminotransferases e necrooinflamação hepática ativa e fibroses. A hepatite B crônica HBeAg negativa pode desenvolver-se imediatamente depois da fase de seroconversão HBeAg ou depois de vários anos, como estado de portador crônico inativo. Está em relação com a emergência de cepas do HBV que replicam mas que não expressam HBeAg, e é mais provável que tenha uma evolução flutuante, chegando à cirrose e a insuficiência hepática.
Em geral, a infecção crônica pelo HBV se caracteriza por um curso natural dinâmico, com ativações periódicas do sistema imunológico contra os hepatocitos infectados, destinadas a erradicar o vírus, mas estas ativações podem causar exacerbações da doença e conduzem à acumulação de fibroses e ao desenvolvimento de cirrose. Em aproximadamente 5 anos, entre 15 a 20% dos pacientes com hepatite B crônica desenvolvem cirrose enquanto que 15% dos pacientes com cirrose compensada e mais de 60% daqueles com cirrose descompensada falecem dentro dos 5 anos. Em geral, todos os pacientes com infecção crônica pelo HBV têm maior risco de carcinoma hepatocelular, embora dito risco é muito maior nos pacientes com carga viral elevada prolongada e cirrose.
Indicações de intervenção terapêutica
Em teoria, cada paciente com hepatite viral crônica, é potencialmente infeccioso e corre risco de complicações, sendo um candidato para a terapia até obter a erradicação do vírus. Entretanto, a erradicação viral é quase impossível na infecção crônica e portanto, o habitual é tratar somente aos pacientes com hepatite B crônica, que apressentam ou não HBeAg, já que são os de maior risco de progressão para uma hepatopatía avançada ou a cirrose. Pelo contrário, os portadores crônicos inativos do HBV revistam ter boa evolução a longo prazo e não requerem tratamento, mas requerem controles periódicos durante toda sua vida. Em geral, os pacientes com o HBeAg positivo na fase de inmunotolerança não são tratados devido a que mostram mudanças histologicas leves e na atualidade há fármacos que solo oferecem uma baixa possibilidade de induzir a seroconversão HBeAg. Entretanto, dizem os autores, como no último grupo se podem reduzir as concentrações séricas elevadas do DNA HBV com agentes antivirais, na atualidade, o tratamento destes pacientes é um tema em discusão.
O diagnóstico diferencial entre hepatite B crônica ABeAg negativa e o estado de portador inativo está baseado principalmente no estreito controle das aminotransferases e as concentrações séricas do DNA HBV. Demonstrou-se que os pacientes com infecção crônica pelo HBV e uma concentração de DNA HBV superior a 2.000 UI/mL têm maior risco de cirrose e carcinoma hepatocelular, independentemente da atividade da alanino aminotransferase, o que os converte em candidatos ao tratamento. Os pacientes com valores inferiores de DNA HBV devem seguir sob controle e ocasionalmente ser submetidos a uma biópsia hepática,
Objetivo terapêutico: definições de resposta
O objetivo terapêutico na infecção crônica pelo HBV é erradicar o vírus (eliminação do HBsAg no soro e do DNA HBV nos hepatocitos). Como isto não se obconsegue com os antivirais atualmente disponiveis, um objetivo mais realista é a normalização da atividade da alanino aminotransferase, a inibição persistente ou ao menos a supressão importante da replicaçao do HBV e, a prevenção da cirrose e o carcinoma hepatocelular. Os autores consideram que a seroconversão do HBeAg pode não ser um objetivo terapêutico suficiente, conforme os resultados de diferentes dos estudos, pelo que se outorga mais valor à remissão da persistência bioquímica e virológica, já que as principais complicações estão maiormente relacionadas com a carga viral, independentemente do estado do HBeAg.
A resposta terapêutica pode classificar-se como 1) bioquímica (diminuição das aminotransferases), 2) virológica, baseada nas concentrações séricas do DNA HBV e a seroconversão HBeAg para anti-HBe e, 3) histologica (mudanças histologicas).
Opções terapêuticas
Na atualidade, nos Estados Unidos e Europa existem 6 medicamentos aprovados para o tratamento da infecção HBV: o interferon alfa e o interferon alfa-2 peguilado (com atividade antiviral e inmunomoduladora) por via subcutânea e, agentes antivirais puros: lamivudina, adefovir, entecavir e telbivudina. Estes antivirais são análogos de nucleósidos naturais (lamivudina, citosina; entecavir, guanosina; telbivudina, L-desoxitimidina) ou nucleotides (adefovir, adenosina), e se administram por via oral, uma vez por dia.
Tratamentos de duração limitada em pacientes vírgens de tratamento
Sua vantagem principal (usualmente 12 meses) é que o tratamento pode induzir respostas prolongadas sem necessidade de ser administrado a longo prazo (e provavelmente por toda a vida). Todos os medicamentos atualmente disponíveis foram administrados em cursos de duração limitada, mas na prática, somente o interferon alfa padrão e o peguilado podem ser administrados durante o lapso de 1 ano.
Hepatite B crônica HBeAg-positiva
Utiliza-se o interferon alfa durante 4-6 meses; o interferon peguilado e todos os antivirais orais som utilizados inicialmente durante 12 meses (ou mais), já que têm menos efeitos colaterais e são melhor tolerados. Com o interferon alfa (5 milhões de unidades diárias, ou 10 milhões 3 vezes por dia) ou com o interferon alfa-2 peguilado (180 µg/semana) se consegue entre 25 e 33% de seroconversão HBeAg; com o interferon alfa-2b (100 ?g/semana) se consegue 16%; com a lamivudina entre 16 e 18%; com o adefovir 12%; com o entecavir 21% e com a telbivudina 22%. Os pacientes infectados com os genótipos A e B do HBV respondem melhor ao tratamento com interferon convencional ou interferon peguilado, comparados com os infectados com os genótipos D e C. O genótipo viral não influi sobre a ação dos antivirais orais. Ao ano de tratamento, a seroconversão pelos diferentes antivirais não difere mas as concentrações de DNA HVB são diferentes dependendo do medicamento. A potência antiviral do entecavir e a telbivudina é superior, ao menos durante o primeiro ano de tratamento, e na ordem seguem a lamivudina (intermédia) e o interferon alfa peguilado e o adefovir (mais baixa). Às 48 semanas de tratamento,entre 21 e 67% dos pacientes com hepatite B crônica HBeAg positiva são indetectaveis no DNA HBV na análise PCR. Os antivirais são administrados por mais de12 meses ou até obter a seroconversão, a que nentre 80 e 90% dos casos dura de 4 a 7 anos.
Hepatite B crônica HBeAg-negativa
Um estudo de coorte de pacientes HBeAg negativo comprovou que o tratamento com interferon convencional durante 12 ou 24 meses pode obter respostas bioquímicas e virológicas sustentadas entre 22 e 30% dos pacientes, com melhor evolução e sobrevivência. Outro estudo diz que o interferon peguilado tem uma eficácia similar em combinação com lamivudina e melhor resposta após o tratamento que a lamivudina em monoterapia.
Tratamentos prolongados em pacientes vírgens de tratamento.
A maioria dos pacientes infectados de forma crônica requererá um tratamento prolongado ou de manutenção, já que as terapias de duração limitada conseguem a persistência da resposta após o final do tratamento em um número pequeno de pacientes. Para os tratamento prolongados são mais indicados os antivirais orais, por apresentar poucos efeitos colaterais e tolerância. Quanto maior é a duração do tratamento com antivirais orais em pacientes HBeAg positivos maior é a probabilidade de seroconversão. Entretanto, os autores aconselham tomar estes dados com precaução, pois os protocolos de tratamentos de mais de 1 ano diferem entre si e os resultados de outros estudos, também com tratamento prolongado com antivirais orais, são ccontroversos.
O tratamento antiviral prolongado efetivo evita ou diminui as descompensações e as complicações mais graves em pacientes com cirrose e melhora a evolução e a sobrevivência geral, sobre tudo com monoterapia com lamivudina, e acontecendo a resistência a lamivudina se pode contar com a eficácia do adefovir.
A principal limitação dos tratamentos prolongados com antivirais é a crescente resistência aos mesmos por seleção de cepas mutantes do HBV resistentes ao tratamento (especialmente retrovirus e hepadnavirus). Vários estudos indicam que estes mutantes são preexistentes e se selecionam sob a ação do tratamento.
(N. do T: No artigo original se faz uma análise detalhada de cada agente terapêutico).
Retratamento dos não respondedores
O retratamento dos pacientes que não respondem ao interferon alfa é similar ao dos pacientes não tratados previamente e pode incluir um novo tratamento com interferon pconvencional ou peguilado ou qualquer antiviral oral. A eficácia do retratamento com interferon convencional é similar ao primeiro tratamento, tanto no HBeAg positivo como negativo, mas na prática clínica, muitos pacientes rechaçam o novo tratamento com aqualquer interferon por sua experiência negativa com o primeiro tratamento. A eficácia da monoterapia com os antivirais orais é similar à obtida nos pacientes não tratados previamente ou que não respondem ao interferon. Não há dados a respeito dos não respondedores a antivirais; entretanto, se não responderem a lamivudina mas não criaram resistência, podem ser tratados com os outros antivirais. Sobre a base do perfil de resistência, para os que não respondem ao entecavir e telbivudina a opção mais conveniente é a adição de adefovir (ou de tenofovir no futuro),
Retratamento dos pacientes com resistência
Resistência a lamivudina
O uso tão difundido da monoterapia com lamivudina para a hepatite B crônica nos últimos 7-8 anos aumentou progressivamente os casos de resistência, secundária à aparição de cepas mutantes do HBV. Nestes casos, são efetivos o adefovir e o entecavir, embora o primeiro é uma opção mais conveniente para o tratamento a longo prazo. Devido a que se comprovou que os pacientes resistentes a lamivudina tratados em monoterapia com adefovir apresentam maiores taxas de resistência ao adefovir, recomenda-se adicioná-lo sem suspender a lamivudina. Os pacientes resistentes a lamivudina tambémapresentam taxas superiores de resistência ao entecavir (6, 14, 32 e 43% ao final do primeiro, segundo, terceiro e quarto ano de tratamento), a qresistencia que é muito dificil de acontecer em pacientes vírgens de tratamento.
Resistência ao adefovir
O adefovir cria menos resistência que a lamivudina embora não possa se subestimar seus perigosos efeitos, similares aos da resistência a lamivudina. Comprovou-se que as cepas mutantes resistentes ao adefovir são sensíveis a lamivudina, entecavir e telbivudina, mas estudos recentes demonstraram que são efetivos contra a cepa mutante N236 T, a mais freqüente na resistência ao adefovir. Desaconselha-se evitar a lamivudina em pacientes com resistência prévia a lamivudina que também desenvolveram resistência ao adefovir em monoterapia, pelo perigo de aparecer novamente a resistência. Na prática clínica, a resistência ao adefovir não parece ser um problema muito importante para o tratamento inicial dos pacientes resistentes a lamivudina tratados com a combinação de adefovir mais lamivudina.
Resistência ao entecavir e a telbivudina
Existem poucos dados a respeito da resistência a estes dois antivirais requerendo da presença de substituições M205 (metionina com valina), a lamivudina não é efetiva. A telbivudina não é efetiva na resistência ao entecavir, enquanto que este pode ter desvantagens no tratamento dos pacientes resistentes a telbivudina. Portanto, o tratamento com adefovir parece ser a opção mais razoável nos pacientes resistentes ao entecavir ou a telbivudina.
Conclusões
As estratégias terapêuticas para a hepatite B crônica, as quais podem ser diferentes em pacientes vírgens de tratamento e no retratamento, podem resumir-se como as terapias de duração limitada que têm por objeto obter uma resposta sustentada depois da suspensão do tratamento e, os tratamentos prolongados, destinados a manter a remissão com agentes antivirais orais. O interferon alfa segue sendo uma opção importante, devido a que é o único tratamento de duração limitada que oferece a oportunidade de conseguir uma resposta sustentada após o tratamento, com uma probabilidade substancial de eliminação do HBsAg. Os tratamento de 1 ano com interferon alfa peguilado, preferido ao interferon alfa por sua mais fácil administração (1 injeção subcutânea por dia, em vez de 3 com o interferon convencional) parece induzir taxas maiores de resposta sustentada ao final do tratamento, comparado com os ctratamentos de 1 ano com antivirais orais. Entretanto, o interferon alfa tem muitos efeitos colaterais e está contra-indicado em populações específicas, como pacientes com hepatopatías graves. Por outra parte, a maioria dos pacientes não respondem aos tratamentos de duração limitada e podem requerer terapias prolongadas.
Os anti-HBV orais são novas opções terapêuticas importantes para o tratamento prolongado da hepatite B crônica com potencial para modificar a evolução da edoença. O principal problema é o desenvolvimento de resistência. A monoterapia com lamivudina se associa com majores taxas de resistência (ano 1: 10-27%; ano 2: 2, 37-48%; ano 4: 60-65%) que o adefovir (ano 1: 0%; ano 2: 3%; ano 5: 29%) ou a telbivudina (ano 1: 3-4%; ano 2: 9-22%). A resistência ao entecavir é rara de acontecer nos pacientes vírgens de tratamento (ano 4: menor que 1%) mas aumenta com o tempo nos pacientes resistentes a lamivudina (ano 4: 43%). Ainda falta estabelecer qual é a melhor estratégia para o tratamento prolongado da infecção crônica pelo vírus da hepatite B.
Na atualidade há vários antivirais em pesquisas, também com ação imunomoduladora, mas ainda falta determinar qual é a melhor estratégia segundo a relação custo benefício. Ainda ficam por resolver certos interrogantes como a eficácia comparativa da monoterapia com lamivudina e o tratamento de salvamento dos pacientes resistentes a lamivudina que são resistentes ao adefovir ou ao entecavir em monoterapia, ou contra a telbivudina só com terapia de salvamento em não respondedores às 24 semanas ou, contra as terapias combinadas iniciais. Independentemente do tipo de tratamento antiviral, a adesão do tratamento é muito importante e os pacientes devem ser controlados a cada 3-6 meses mediante as determinações do DNA HBV, para detectar quanto antes a falta de resposta ou a aparição de resistência viral, e também para otimizar a eficácia através de uma eleição e modificações terapêuticas apropriadas.
Fuente:
Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. - Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Dusheiko G, Archimandritis AJ.
2nd Department of Internal Medicine, Athens University School of Medicine, Hippokration General Hospital of Athens, Athens, Greece - Lancet Infect Dis. 2008 Mar;8(3):167-78. Epub 2007 Nov 28.
As novas estratégias terapêuticas na infecção HBV durante a era da globalização
Prof.Dr. Hugo Tanno(*)
www.intramed.net
Desde que Baruch Blumber descobrisse em 1965(1) o que em seguida se reconheceria como o
agente etiológico da Hepatite B (HBV), passaram 20 anos em que os médicos observavamos a
os pacientes infectados com o HBV sem encontrar tratamento algum que conseguisse modificar seu
inexorável historia natural. Em 1984 começam os estudos em fase II com o alfa interferon e
recém 14 anos depois o FDA aprova o uso da Lamivudine no tratamento da Hepatite
Crônica B. Afortunadamente em menos de 10 anos uma série de novos medicamentos jáforam aprovadpos para
seu uso e muitas outras se encontram nas fases finais das pesquisas(2).
Acredito sem nenhuma duvida, que a revolução tecnológica das duas últimas décadas conseguido pelo
impacto da biologia molecular, somado ao desenvolvimento confiável em estudos de pesquisa
clínica, dá a resposta desta recente escalada de novos medicamentos. Por outra parte a
globalização da economia, trocou o mapa sócio-econômico do mundo. Milhares de milhões de
pessoas que habitam o mcontinente asiático são rapidamente incluídas nos interesses de
ocidente e com eles o maior reservatorio de pacientes infectados pelo HBV. Este é um exemplo
no qual tratamentos de uso limitado na Europa e UEstados Unidos eimpulsionam atualmente o investimento
de companhias multinacionais na produção de medicamentos.
Em este trabalho, publicado em março deste ano na revista Lancet Infect. Dis(3), e realizado um relato
das indicações e usos de antigas e novas drogas.
O artigo está escrito com qualidade docente já que em seu início relata a história natural de
a edoença para em seguida mostrar as indicações terapêuticas no amplo espectro da
infecção HBV.
Os diferentes recursos que vão desde drogas imunomoduladoras como os
interferons, até a variada gama de antivirais orais, oferece um menu de opções para diferentes
targets terapêuticos.
Foram considerados os pacientes em função da variedade do vírus com que estão infectados. Os
pacientes HBeAg positivos são os infectados pelo vírus selvagem sendo sua resposta
monitorada pela negativação do antígeno "e" e a aparição do anticorpo "e", com
desaparecimento do ADN do HBV. Mais difícil de avaliar a resposta ao tratamento, é nos
pacientes HBeAg negativos (vírus mutante), nos quais o desaparecimento sustentado do ADN e/ou a
desaparecimento do HBsAg são as variáveis a considerar como sucesso terapêutico.
Resulta didático e com clara implicância clínica incluir as definições do que na
atualidade se entende como resposta terapêutica, já que estas foram mudando em função
de marcadores mais sensíveis de biologia molecular. Resulta prático por parte do médico em seu
comunicação com o paciente, separar e considerar os tratamentos com duração
limitada, daqueles de duração prolongada. Entre os primeiros estão os interferons, entre os
segundos os antivirais orais.
Pode-se apreciar uma abundante bibliografia que avaliza as experiências dos
diferentes medicamentos. O entusiasmo do primeiro antiviral (Lamivudine) foi desvanecendo ante
a aparição das mutantes(4). O adefovir surge como uma boa opção terapêutica ante a
resistência ao lamivudine, entretanto sua potência em pacientes nnunca antes tratados não parece tão
efetiva(5).
O uso de novos medicamentos como o entecavir(6) melhora a ação antiviral e reduz
sensivelmente a aparição de mutantes. Algo similar ocorre com a telbivudine no que faz à
resposta em pacientes vírgens de tratamento, neste caso a aparição de mutantes fica
condicionada à queda da carga viral obtida pelo medicamento(7). Nos pacientes com boa
resposta, a baixa carga viral consegue com que seja pouco provável a aparição de resistências.
Estudos recentes com um nucleósido análogo utilizado para o HIV, o tenofovir, ainda não
aprovado seu uso para o HBV, demonstra uma significativa queda da carga viral e uma chamativa
eficácia para as mutantes de outros antivirais(8).
É útil o algoritmo desenhado para tomar a decisão de quem tratar e quem não, em função
a variáveis como a carga viral, níveis do transaminases e em alguns casos a histologia. Estas devem
ser consideradas antes de definir a estrategia terapêutica.
Desprende-se desta revisão, a realidade atual na terapêutica para a infecção HBV.
À inércia inicial, seguiram magros resultados com medicamentos que ocasionavam como o interferon,
efeitos colaterais freqüentes ou, como o lamivudine, ao favorecer a aparição de mutantes ao
prolongar o tratamento. Na atualidade se dispõe de um menu de opções que promete
transformar ao doente infectado pelo HBV em um portador inativo. Propósito e realidade
semelhante a que hoje em dia se consegue com a terapia HART no tratamento do paciente HIV.
A resposta aos diferentes tipos de interferons não supera o 30%. A eficácia dos
antivirais está condicionada , não por sua eficiência em inibir a reversa transcriptasa do vírus,
mas sim em sua limitação em diminuir o cccDNA viral como via de replicaçao alternativa do HBV. O
medicamento ou a combinação deles que o obtenha, será a melhor estratégia terapêutica na luta
contra o HBV.
Estes recursos presentes e futuros acrescentados à vacinação maciça em áreas
endêmicas limita o futuro da infecção HBV e faz suestimar sua segura extinção ainda neste século.
Entretanto não está ainda definido o melhor esquema terapêutico, que contemple a
inexorável equação custo-benefício.
(*)
- Professor Titular da Cadeira da Gastroenterología. Faculdade de Medicina de
Universidade Nacional de Rosário, Argentina.
- Diretor da Escola de Pós-Graduação na Gastroenterología da Faculdade de
Medicina da Universidade Nacional de Rosário, Argentina.
- Chefe do Serviço da Gastroenterología. Hospital Provincial do Centenário de
Rosário, Argentina.
Bibliografía:
1. Blumberg B.S., Alter H.S., Vismich S.A. A new antigen in leukemiasera. JAMA 1965;
191: 541-546.
2. Suk A.- Lok F. Navigating the maze of hepatitis B treatments. Gastroenterology 2007;
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3. Papatheodoridis GV; Manolakopoulos S; Dusheiko G, et al. Therapeutic strategies in the
management of patients with chronic hepatitis B virus infection. Lancet 2008; 8: 167 -
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4. Papatheodoridis GV; Dimou E; Laras A; et al. Course of virologic breakthroughs longterm
lamivudine in HbeAg negative precore mutant HBV liver disease. Hepatology 2002; 36:
219-226.
5. Lee Y; Suh D; Lim Y; et al. Increase risk of adefovir resistance in patients with lamivudine
resistant chronic hepatitis B alter 48 weeks of adefovir dipivoxil monotherapy. Hepatology
2006; 43: 1385-1391.
6. Gish R; Chang TT; de Man R; et al. Entecavir results in substantial virologic and
biochemical improvement and HBeAg seroconvertion through 96 weeks of treatment in
HBeAg(+)chronic hepatitis B patients (Study ETV-022). Hepatology 2005; 42: 267A.
7. Bessone F. Tratamiento de la hepatitis crónica B (HCB): ¿Qué droga elegir?.
Universidad Nacional de Rosario.
Tan J; Degertekin B; Wong SN; et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients
with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J.
Hepatolol. 2008; 48: 391-3
Tradução de Carlos Varaldo
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06/05/2008
Manejo de pacientes con infección por el virus de la hepatitis B
Revisión de las terapéuticas y comentario especial de un especialista, Dr. Hugo Tanno de la Univ. Nac. de Rosario.
Dres. George V Papatheodoridis, Spilios Manolakopoulos, Geoff Rey Dusheiko, Athanasios J Archimandri
Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna.
Lancet Infect Dis 2008; 8: 167-78.
Articulo original publicado por INTRAMED, la cual autorizó la divulgación por el Grupo Optimismo
Introducción
La infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) es un problema de salud pública universal, debido a que la persistencia de la viremia se asocia con mayor morbilidad y mortalidad. El manejo terapéutico ha mejorado mucho en los últimos años y continúa mejorando, ya que se han desarrollado agentes anti VHB efectivos que han despertado el interés clínico. Esta revisión trata sobre las estrategias terapéuticas actuales de la infección crónica por el VHB, las cuales dependen del conocimiento de la historia natural de la enfermedad, el establecimiento de los objetivos de tratamiento y el conocimiento de las características de las opciones terapéuticas disponibles.
Historia natural
La historia natural de la infección crónica por VHB comprende la interrelación compleja entre el virus y el sistema inmunológico del huésped, el cual incluye 4 fases de duración variable, distinguidas por la presencia en el suero del HBeAg o su anticuerpo (anti-HBe) y las concentraciones séricas del ADN VHB y de las aminotransferasas. La infección crónica VHB suele comenzar con una fase de tolerancia inmunológica con la presencia de HBeAg, caracterizada por una viremia elevada, aminotransferasas normales y pocos cambios histológicos. Estos pacientes evolucionan gradualmente hacia la fase de seroconversión del HBeAg (hepatitis B crónica HBeAg positiva), la cual se caracteriza inicialmente por HBeAg positivo, concentraciones elevadas de ADN VHB en el suero, aumento de las aminotransferasas e inflamación necrótica activa, con fibrosis o sin ella. La probabilidad anual de dicha seroconversión depende de la edad del paciente en la época de la infección aguda y el genotipo del VHB; es menor en asiáticos infectados al nacer (con menos genotipo C que B) y mayor en pacientes de raza blanca infectados en la infancia, la adolescencia o la adultez. Si se produce la seroconversión HBeAg espontánea (desaparición de HBeAg y desarrollo de anti-HBe) el paciente progresa a una fase HBeAg negativa, la cual es clasificada como un estado de portador crónico inactivo de VHB, caracterizado por niveles bajos de replicación viral, aminotransferasas normales y pocas lesiones histológicas o, como hepatitis crónica negativa para HBeAg, caracterizada por una mayor replicación viral, aumento de las aminotransferasas y necrooinflamación hepática activa y fibrosis. La hepatitis B crónica HBeAg negativa puede desarrollarse inmediatamente después de la fase de seroconversión HBeAg o después de varios años, como estado de portador crónico inactivo. Está en relación con la emergencia de cepas de VHB que replican pero que no expresan HBeAg, y es más probable que tenga una evolución fluctuante, llegando a la cirrosis y la insuficiencia hepática.
En general, la infección crónica por VHB se caracteriza por un curso natural dinámico, con activaciones periódicas del sistema inmunológico contra los hepatocitos infectados, destinadas a erradicar el virus, pero estas activaciones suelen causar exacerbaciones de la enfermedad y conducen a la acumulación de fibrosis y al desarrollo de cirrosis. Dentro de los 5 años, el 15 a 20% de los pacientes con hepatitis B crónica desarrollan cirrosis mientras que el 15% de los pacientes con cirrosis compensada y más del 60% de aquellos con cirrosis descompensada fallecen dentro de los 5 años. En general, todos los pacientes con infección crónica por VHB tienen mayor riesgo de carcinoma hepatocelular, aunque dicho riesgo es mucho mayor en los pacientes con viremia elevada prolongada y cirrosis.
Indicaciones de intervención terapéutica
En teoría, cada paciente con hepatitis viral crónica, quien es potencialmente infeccioso y corre riesgo de complicaciones, es un candidato para la terapia hasta lograr la erradicación del virus. Sin embargo, la erradicación viral es casi imposible en la infección crónica y por lo tanto, lo habitual es tratar solamente a los pacientes con hepatitis B crónica, presenten o no HBeAg, ya que son los de mayor riesgo de progresión hacia una hepatopatía avanzada o la cirrosis. Por el contrario, los portadores crónicos inactivos del VHB suelen tener buena evolución a largo plazo y no requieren tratamiento, pero requieren controles periódicos durante toda su vida. En general, los pacientes con HBeAg positivos en la fase de inmunotolerancia no se tratan debido a que muestran cambios histológicos leves y en la actualidad hay fármacos que solo ofrecen una baja posibilidad de inducir la seroconversión HBeAg. Sin embargo, dicen los autores, como en el último grupo se pueden reducir las concentraciones séricas elevadas del ADN VHB con agentes antivirales, en la actualidad, el tratamiento de estos pacientes es un tema de debate.
El diagnóstico diferencial entre hepatitis B crónica ABeAg negativa y el estado de portador inactivo se basa principalmente en el estrecho control de las aminotransferasas y las concentraciones séricas del ADN VHB. Se he demostrado que los pacientes con infección crónica por el VHB y una concentración de ADN VHB superior a 2.000 UI/mL tienen mayor riesgo de cirrosis y carcinoma hepatocelular, independientemente de la actividad de la alanino aminotransferasa, lo que los convierte en candidatos al tratamiento. Los pacientes con valores inferiores de ADN VHB deben seguir bajo control y en ocasiones ser sometidos a una biopsia hepática,
Objetivo terapéutico: definiciones de respuesta
El objetivo terapéutico en la infección crónica por VHB es erradicar el virus (aclaración del HBsAg del suero y del ADN VHB de los hepatocitos). Como esto no se logra con los antivirales actuales, un objetivo más realista es la normalización de la actividad de la alanino aminotransferasa, la inhibición persistente o al menos la supresión importante de la replicación del VHB y, la prevención de la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. Los autores consideran que la seroconversión del HBeAg puede no ser un objetivo terapéutico suficiente, dados los resultados diferentes de los estudios, por lo que dan más valor a la remisión de la persistencia bioquímica y virológica, ya que las complicaciones mayores están muy relacionadas con la viremia, independientemente del estado HBeAg.
La respuesta terapéutica puede clasificarse como 1) bioquímica (disminución de las aminotransferasas), 2) virológica, basada en las concentraciones sérica del ADN VHB y la seroconversión HBeAg a anti-HBe y, 3) histológica (cambios histológicos).
Opciones terapéuticas
En la actualidad, en Estados Unidos y Europa existen 6 fármacos aprobados para el tratamiento de la infección VHB: el interferón alfa y el interferón alfa-2 pegilado (con actividad antiviral e inmunorreguladora) por vía subcutánea y, agentes antivirales puros-lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina. Estos antivirales son análogos de nucleósidos naturales (lamivudina, citosina; entecavir, guanosina; telbivudina, L-desoxitimidina) o nucleotides (adefovir, adenosina), los que se administran por vía oral, una vez por día.
Tratamientos de duración limitada en pacientes vírgenes de tratamiento
Su ventaja principal (usualmente 12 meses) es que el tratamiento puede inducir respuestas prolongadas sin necesidad de ser administrado a largo plazo (y quizás toda la vida). Todos los agentes disponibles han sido administrados en cursos de duración limitada, pero en la práctica, solo el interferón alfa estándar y el pegilado pueden ser administrados durante el lapso de 1 año.
Hepatitis B crónica HBeAg-positiva
Se utiliza el interferón alfa durante 4-6 meses; el interferón pegilado y todos los antivirales orales son utilizados inicialmente durante 12 meses (o más), ya que tienen menos efectos colaterales y son mejor tolerados. Con el interferón alfa (5 millones de unidades diarias, o 10 millones 3 veces por día) o con el interferón alfa-2 pegilado (180 µg/semana) se logra 25-33% de seroconversión HBeAg; con el interferón alfa-2b (100 ?g/semana), el 16%; con lamivudina, el 16-18%; con el adefovir, 12%; con el entecavir, 21% y con la telbivudina, 22%. Los pacientes infectados con los genotipos A y B del VHB responden mejor al tratamiento con interferón estándar o interferón pegilado, comparados con los infectados con los genotipos D y C. El genotipo viral no influye sobre la acción de los antivirales orales. Al año de tratamiento, la seroconversión por los diferentes antivirales no difiere pero sí las concentraciones de ADN HVB. La potencia antiviral del entecavir y la telbivudina es superior, al menos durante el primer año de tratamiento, y le siguen la lamivudina (intermedia) y el interferón alfa pegilado y el adefovir (más baja). A las 48 semanas de tratamiento, el 21-67% de los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positiva tienen un título indetectable de ADN VHB en el análisis PCR. Los antivirales suelen administrarse >12 meses o hasta lograr la seroconversión, la que en el 80-90% dura de 4 a 7 años.
Hepatitis B crónica HBeAg-negativa
Un estudio de cohorte de pacientes HBeAg negativo comprobó que el tratamiento con interferón estándar durante 12 o 24 meses puede obtener respuestas bioquímicas y virológicas sostenidas en el 22-30% de los pacientes, con mejor evolución y supervivencia. Otro estudio dice que el interferón pegilado tiene una eficacia similar a su combinación con lamivudina y mejor respuesta posterapia que la lamivudina sola.
Tratamientos prolongados en pacientes vírgenes de tratamiento.
La mayoría de los pacientes infectados en forma crónica requerirá un tratamiento prolongado o de mantenimiento, ya que las terapias de duración limitada solo lograrán la persistencia posterapéutica de la respuesta en un número pequeño de casos. Para los tratamiento prolongados son más indicados los antivirales, por sus pocos efectos colaterales y tolerancia. Cuanto mayor es la duración del tratamiento con antivirales orales en pacientes HBeAg positivos mayor es la probabilidad de seroconversión. Sin embargo, los autores aconsejan tomar estos datos con precaución, pues los protocolos de tratamientos de más de 1 año difieren entre sí y los resultados de otros estudios, también con tratamiento prolongado con antivirales, no son concordantes.
El tratamiento antiviral prolongado efectivo evita o disminuye las descompensaciones y las complicaciones mayores en pacientes con cirrosis y mejora la evolución y la supervivencia general, sobre todo con monoterapia con lamivudina, aunque ante la resistencia a la lamivudina se puede contar con la eficacia del adefovir.
La principal limitación de los tratamientos prolongados con antivirales es la creciente resistencia a los mismos por selección de cepas mutantes de VHB resistentes al
tratamiento (especialmente retrovirus y hepadnavirus). Varios estudios indican que estos mutantes son preexistentes y se seleccionan bajo la acción del tratamiento. (N. del T: En el artículo original se hace una análisis pormenorizado de cada agente terapéutico).
Retratamiento de los no respondedores
El retratamiento de los pacientes que no responden al interferón alfa es similar al de los pacientes no tratados previamente y puede incluir un nuevo curso de interferón estándar o pegilado o cualquier antiviral. La eficacia del retratamiento con interferón estándar es similar al primer tratamiento, tanto en HBeAg positivos como negativos, pero en la práctica clínica, muchos pacientes rechazan el nuevo tratamiento con ambos interferones por su experiencia negativa con el primer curso. La eficacia de la monoterapia con los antivirales es similar a la obtenida en los pacientes no tratados previamente o que no responden al interferón. No hay datos acerca de los no respondedores a antivirales; sin embargo, si no responden a la lamivudina pero no han creado resistencia, pueden ser tratados con los otros antivirales. Sobre la base del perfil de resistencia, para los que no responden al entecavir y telbivudina la opción más conveniente es la adición de adefovir (o de tenofovir en el futuro),
Retratamiento de los pacientes con resistencia
Resistencia a la lamivudina
El uso tan difundido de la monoterapia con lamivudina para la hepatitis B crónica en los últimos 7-8 años ha aumentado progresivamente los casos de resistencia, secundaria a la aparición de cepas mutantes de VHB. En estos casos, son efectivos el adefovir y el entecavir, aunque el primero es una opción más conveniente para el tratamiento a largo plazo. Debido a que se ha comprobado que los pacientes resistentes a la lamivudina tratados en monoterapia con adefovir tienen mayores tasas de resistencia al adefovir, se recomienda agregarlo sin suspender la lamivudina. Los pacientes resistentes a la lamivudina también tienen más tasas de resistencia al entecavir (6, 14, 32 y 43% al final del primer, segundo, tercero y cuarto año de tratamiento), la cual es muy rara en pacientes vírgenes de tratamiento.
Resistencia al adefovir
El adefovir crea menos resistencia que la lamivudina aunque no hay que desestimar sus peligrosos efectos, similares a los de la resistencia a la lamivudina. Se ha comprobado que las cepas mutantes resistentes al adefovir son sensibles a la lamivudina, entecavir y telbivudina, pero estudios recientes han demostrado que son efectivos contra la cepa mutante N236 T, la más frecuente en la resistencia al adefovir. Se desaconseja evitar la lamivudina en pacientes con resistencia previa a la lamivudina que también desarrollaron resistencia al adefovir en monoterapia, por el peligro de resurgencia de la resistencia. En la práctica clínica, la resistencia al adefovir no parece ser un problema muy importante para el manejo inicial de los pacientes resistentes a la lamivudina tratados con el combinación de adefovir más lamivudina.
Resistencia al entecavir y la telbivudina
Existen pocos datos al respecto y dado que la resistencia a estos dos antivirales requiere de la presencia de sustituciones M205 (metionina con valina), la lamivudina no es efectiva. La telbivudina no es efectiva en la resistencia al entecavir, mientras que éste puede tener desventajas en el tratamiento de los pacientes resistentes a la telbivudina. Por lo tanto, el tratamiento con adefovir parece ser la opción más razonable en los pacientes resistentes al entecavir o la telbivudina.
Conclusiones
Las estrategias terapéuticas para la hepatitis B crónica, las cuales pueden ser diferentes en pacientes vírgenes de tratamiento y en el retratamiento, pueden resumirse como las terapias de duración limitada que tienen por objeto lograr una respuesta sostenida después de la suspensión del tratamiento y, los tratamientos prolongados, destinados a mantener la remisión con agentes antivirales orales. El interferón alfa sigue siendo una opción importante, debido a que es el único tratamiento de duración limitada que ofrece la oportunidad de conseguir una respuesta sostenida postratamiento, con una probabilidad sustancial de eliminación del HBsAg. Los cursos de 1 año con interferón alfa pegilado, preferido al interferón alfa por su más fácil administración (1 inyección subcutánea por día, en vez de 3 con el interferón estándar) parece inducir tasas mayores de respuesta sostenida después de la finalización del tratamiento, comparado con los cursos de 1 año con antivirales orales. Sin embargo, el interferón alfa tiene muchos efectos colaterales y está contraindicado en poblaciones específicas, como pacientes con hepatopatías terminales. Por otra parte, la mayoría de los pacientes no responden a los tratamientos de duración limitada y suelen requerir terapias prolongadas.
Los anti-VHB orales son nuevas opciones terapéuticas importantes para el tratamiento prolongado de la hepatitis B crónica con potencial para modificar la evolución de la enfermedad. El principal problema es el desarrollo de resistencia. La monoterapia con lamivudina se asocia con mayores tasas de resistencia (año 1: 10-27%; año 2: 2, 37-48%; año 4: 60-65%) que el adefovir (año 1: 0%; año 2: 3%; año 5: 29%) o la telbivudina (año 1: 3-4%; año 2: 9-22%). La resistencia al entecavir es rara en los pacientes vírgenes de tratamiento (año 4: menos de 1%) pero aumenta con el tiempo en los pacientes resistentes a la lamivudina (año 4: 43%). Todavía falta establecer cuál es la mejor estrategia para el tratamiento prolongado de la infección crónica por el virus de la hepatitis B.
En la actualidad hay varios antivirales en estudio, también con acción inmunomoduladora pero todavía falta determinar cuál es la mejor estrategia según la relación costo beneficio. Aun quedan por resolver ciertos interrogantes como la eficacia comparativa de la monoterapia con lamivudina y el tratamiento de salvataje de los pacientes resistentes a la lamivudina que son resistentes al adefovir o al entecavir en monoterapia, o contra la telbivudina sola con terapia de salvataje en no respondedores a las 24 semanas o, contra las terapias combinadas iniciales. Independientemente del tipo de tratamiento antiviral, el cumplimiento del tratamiento es muy importante y los pacientes deben ser controlados cada 3-6 meses mediante las determinaciones del ADN VHB, para detectar cuanto antes la falta de respuesta o la aparición de resistencia viral, y también para optimizar la eficacia a través de una elección y modificaciones terapéuticas apropiadas.
Fuente:
Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. - Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Dusheiko G, Archimandritis AJ.
2nd Department of Internal Medicine, Athens University School of Medicine, Hippokration General Hospital of Athens, Athens, Greece - Lancet Infect Dis. 2008 Mar;8(3):167-78. Epub 2007 Nov 28.
Las nuevas estrategias terapéuticas en la infección HBV durante la era de la globalización
Prof.Dr. Hugo Tanno(*)
www.intramed.net
Desde que Baruch Blumber descubriera en 1965(1) lo que luego se reconocería como el
agente etiológico de la Hepatitis B (HBV), pasaron 20 años en que los médicos observábamos a
los pacientes infectados con HBV sin encontrar terapéutica alguna que lograra modificar su
inexorable historia natural. En 1984 comienzan los estudios en fase II con el alfa interferón y
recién 14 años después el FDA aprueba el uso del Lamivudine en el tratamiento de la Hepatitis
Crónica B. Llamativamente en menos de 10 años una serie de drogas ya se han aprobado para
su uso y varias están en vías de serlo(2).
Creo sin dudas, que la revolución tecnológica de las dos últimas décadas dado por el
impacto de la biología molecular, sumado al desarrollo confiable en estudios de investigación
clínica, da la respuesta de esta reciente escalada de nuevos fármacos. Por otra parte la
globalización de la economía, cambió el mapa socio-económico del mundo. Miles de millones de
personas que habitan el continente asiático son rápidamente incluidas en los intereses de
occidente y con ellos el mayor reservorio de pacientes infectados por HBV. Este es un ejemplo
en el que terapéuticas de uso limitado en Europa y USA entusiasman actualmente la inversión
de compañías multinacionales en la producción de fármacos.
En este trabajo, publicado en marzo de este año en la revista Lancet Infect. Dis(3), detalle
de las indicaciones y usos de viejas y nuevas drogas.
El artículo está escrito con calidad docente ya que en su inicio relata la historia natural de
la enfermedad para luego mostrar las indicaciones terapéuticas en el amplio espectro de la
infección HBV.
Los diferentes recursos que van desde drogas inmunomoduladoras como los
interferones, hasta la variada gama de antivirales, ofrece un menú de opciones para diferentes
targets terapéuticos.
Se han considerado a los pacientes en función a la variedad del virus infectivo. Los
pacientes HBeAg positivos son los infectados por el virus salvaje siendo su respuesta
monitorizada por la negativización del antígeno e y la aparición del anticuerpo e, con
desaparición del DNA de HBV. Más difícil de evaluar la respuesta al tratamiento, es en los
pacientes HBeAg negativos (virus mutante), en los que la desaparición sostenida del DNA y/o la
desaparición del HBsAg son las variables a considerar como éxito terapéutico.
Resulta didáctico y con clara implicancia clínica el incluir las definiciones de lo que en la
actualidad se entiende como respuesta terapéutica, ya que éstas han ido cambiando en función
de marcadores más sensibles de biología molecular. Resulta práctico por parte del médico en su
comunicación con el paciente, el separar y considerar los tratamientos en finitos con duración
limitada, de aquellos de duración prolongada. Entre los primeros están los interferones, entre los
segundos los antivirales.
Se puede apreciar una abundante bibliografía que avala las experiencias de los
diferentes fármacos. El entusiasmo del primer antiviral (Lamivudine) se fue desvaneciendo ante
la aparición de las mutantes(4). El adefovir surge como una buena opción terapéutica ante la
resistencia al lamivudine, sin embargo su potencia en pacientes naive no pareciera tan
efectiva(5).
El uso de nuevos fármacos como el entecavir(6) mejora la acción antiviral y reduce
sensiblemente la aparición de mutantes. Algo similar ocurre con la telbivudine en lo que hace a la
respuesta en pacientes vírgenes de tratamiento, en este caso la aparición de mutantes queda
condicionada a la caída de la carga viral lograda por el fármaco(7). En los pacientes con buena
respuesta la baja carga viral hace poco probable la aparición de resistencias.
Estudios recientes con un nucleósido análogo utilizado para el HIV, el tenofovir, aún no
aprobado su uso para el HBV, demuestra una significativa caída de la carga viral y una llamativa
eficacia para las mutantes de otros antivirales(8).
Es útil el algoritmo diseñado para tomar la decisión de quien tratar y quién no, en función
a variables como la carga viral, niveles de ALAT y en algunos casos la histología. Estas deben
ser consideradas antes de definir la decisión terapéutica.
Se desprende de esta revisión, la realidad actual en la terapéutica para la infección HBV.
A la inercia inicial, siguieron magros resultados con drogas que ocasionaban como el interferón,
efectos secundarios frecuentes o, como el lamivudine, al favorecer la aparición de mutantes al
prolongar el tratamiento. En la actualidad se dispone de un menú de opciones que promete
transformar al enfermo infectado por HBV en un portador inactivo. Propósito y realidad
semejante a la que hoy día se consigue con la terapia HART en el tratamiento del paciente HIV.
La respuesta a los diferentes tipos de interferones no supera el 30%. La eficacia de los
antivirales está condicionada , no por su eficiencia en inhibir la reversa transcriptasa del virus,
sino en su limitación en disminuir el cccDNA viral como vía de replicación alternativa del HBV. El
fármaco o la combinación de ellos que lo logre, será la mejor estrategia terapéutica en la lucha
contra el HBV.
Estos recursos presentes y futuros sumados a la vacunación masiva en áreas
endémicas limita el futuro de la infección HBV y hace suponer su segura extinción en el curso de
este siglo.
Sin embargo no está todavía definido el mejor esquema terapéutico, que contemple la
inexorable ecuación costo-beneficio.
(*)
- Profesor Titular de la Cátedra de Gastroenterología. Facultad de Medicina de
la Universidad Nacional de Rosario.
- Director de la Escuela de Post-Grado en Gastroenterología de la Facultad de
Medicina de la Universidad Nacional de Rosario.
- Jefe del Servicio de Gastroenterología. Hospital Provincial del Centenario de
Rosário
Bibliografía:
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2. Suk A.- Lok F. Navigating the maze of hepatitis B treatments. Gastroenterology 2007;
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3. Papatheodoridis GV; Manolakopoulos S; Dusheiko G, et al. Therapeutic strategies in the
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4. Papatheodoridis GV; Dimou E; Laras A; et al. Course of virologic breakthroughs longterm
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7. Bessone F. Tratamiento de la hepatitis crónica B (HCB): ¿Qué droga elegir?.
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Tan J; Degertekin B; Wong SN; et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients
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Carlos Varaldo
Grupo Optimismo
