Lo que fue presentado de novedades en la hepatitis B en el “The Liver Meeting® 2017”

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En respuesta a insistentes pedidos de los infectados con hepatitis B que reclaman que, a diferencia de la hepatitis C aún no existe un medicamento que cure la hepatitis B, sigue a continuación un resumen de todas las drogas que están en investigación, en diferentes fases de los estudios, que se presentaron en “The Liver Meeting® 2017” que tuvo lugar la semana pasada en Washington.

No existe una previsión para saber cuáles de esas investigaciones va a dar cierto ni cuánto tiempo todavía falta para un medicamento que cure la hepatitis B llegar al mercado.

Entonces vamos a lo que fue presentado, sin entrar en detalles de los datos de las investigaciones, pues serían incompresibles para el infectado. Para algunos términos científicos no encontré una traducción adecuada, por lo que sepan disculpar, pues están en Inglés.


Primeros resultados con el SB 9200 en el estudio ACHIVE

SB 9200 es un nuevo inmunomodulador selectivo oral que se dirige a los receptores de reconocimiento del patrón de hospedaje Retinoic Acid Inducible Gene (RIG-I) y Nucleotide Oligomerization Domain protein 2 (NOD2).

Una dosis baja de SB 9200 demostró seguridad y actividad antiviral en pacientes no tratados anteriormente, de acuerdo con la activación de inmunidad innata y potencial supresión del cccDNA. La mayor respuesta ocurrió en los pacientes con HBeAg-negativos que en los pacientes HBeAg-positivos.

(SB 9200 an oral selective immunomodulator is safe and efficacious in treatment-naïve, non-cirrhotic HBV patients: Results from Cohort 1 of the ACHIEVE trial – Man Fung Yuen, Carla S. Coffin, Magdy Elkhashab, Susan Greenbloom, Alnoor Ramji, Henry Lik-Yuen Chan, zam H. Afdhal, Won Kim – “The Liver Meeting® 2017 – Oral 39)


El HBcrAg y el HBV-RNA disminuyen en un estudio de fase 2-a en tratamiento con el ARB-1467

El ARB-1467 interfiere en tres partes diferentes en el ARN del virus de la hepatitis B.

En este estudio, incluido 4 pacientes, al aplicarse dosis múltiples se observaron reducciones en el HBcrAg y en el HBsAg.

(HBcrAg, HBV-RNA declines in A Phase 2a Study Evaluating the Multi-dose Activity of ARB-1467 in HBeAg-Positive and Negative Virally Suppressed Subjects with Hepatitis B – Kosh Agarwal, Edward J. Gane, Wendy Cheng, William Sievert, Stuart K. Roberts, Sang Hoon Ahn, Yoon Jun Kim, Adrian Streinu-Cercel, Jill Denning, William Symonds, Patricia Mendez – “The Liver Meeting® 2017 – Oral 40)


Farmacocinética de la respuesta del siRNAs administrados mensualmente como ARB-001467 (ARB-1467) en una Fase 2ª evaluando la supresión del HBeAg positivo y negativo

ARB-1467 es una nueva nanopartícula del ARN interferente (ARNs de LNP) dirigida contra los mensajeros de virus de la hepatitis B (ARNm), diseñado para inhibir la replicación viral.

Concluyeron los autores que la farmacocinética tras la administración del ARB-1467 no fue bien establecida y los resultados requieren una evaluación adicional.

(Pharmacokinetics and exploratory exposure response of siRNAs administered monthly as ARB-001467 (ARB-1467) in a Phase 2a study in HBeAg positive and negative virally suppressed subjects with chronic hepatitis B – Timothy Eley, Robert Russ, Adrian Streinu-Cercel, Edward J. Gane, Stuart K. Roberts, Sang Hoon Ahn, Yoon Jun Kim, William Symonds, Patricia Mendez – “The Liver Meeting® 2017 – Oral 42)


Fase 1b del ensayo clínico de TG1050 una nueva inmunoterapia para hepatitis B

Los estudios muestran el papel fundamental de las respuestas inmunes celulares mediadas por las células T en el control de la infección en la hepatitis B. TG1050 es un inmuno terapéutico dirigido a una sola poli proteína que cubre el núcleo del HBsAg.

La aplicación subcutánea del TG1050 en pacientes con hepatitis B en tratamiento con análogos mostró ser seguro.

Aplicado en una población particularmente sensible (no pre-inmunidad contra el vector adenoviral) demuestra un perfil de seguridad robusto para el TG1050. El estudio aún está en marcha.

(Phase 1b clinical trial of TG1050 a novel HBV-targeted immunotherapy in NUC suppressed chronic hepatitis B (CHB) patients: safety and early immunological data following single administration – Martin F. Sprinzl, Claire Fournier, Vincent Leroy, Stanislas Pol, François Habersetzer, Robert Thimme, Mang M. Ma, Genevieve Inchauspe, Céline Halluard, Kaidre Bendjama, Maud Brandely, Fabien Zoulim – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 906)


Efectos de la combinación de las drogas para la hepatitis B, CRV431 y TXL probadas en ratones

El objetivo del estudio era investigar en ratones transgénicos los efectos de la ciclofilina un derivado de la ciclosporina, CRV431, y un pro-fármaco nucleotídico específico de tenofovir (tenofovir exalidex, TXL) cuando se administró de forma individual o combinados.

Se estudió el porcentaje de reducción en los niveles de ADN de la hepatitis C frente al control en ratones transgénicos, pero no se presentaron los resultados debido al estudio estar en curso.

(Independent and Combinational Anti-HBV Effects of CRV431 and TXL in the HBV Transgenic Mouse Model Robert T. Foster, Daren R. Ure, Daniel J. Trepanier, Jill Greytok, John Z. Sullivan-Bolyai, Philippe Gallay – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 907)


Seguridad, Tolerabilidad y Farmacocinética del GSK3389404, un oligonucleótido anti-sense para el tratamiento de la hepatitis B crónica

Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, con un grupo de control, para evaluar la seguridad, tolerancia y farmacocinética del GSK3389404 (GSK404) droga de segunda generación, anti-sense (GalNAc conjugado), un oligonucleótido.

El GSK404 demostró un buen perfil de seguridad, farmacocinética proporcional a la dosis, una vida media plasmática baja y ninguna acumulación de plasma después de múltiples dosis semanales.

GSK404 se está evaluando actualmente en pacientes con CHB en un estudio de fase 2ª.

(Safety, Tolerability and Pharmacokinetics of GSK3389404, an Antisense Oligonucleotide for the Treatment of Chronic Hepatitis B (CHB) Infection: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation, First Time in Human Study – Kelong Han, Jennifer Kim, Rob Elston, Stuart Oliver, Sharon Baptiste-Brown, Shuguang Chen, Soumi Lahiri, David Gardiner, Matt Davies, Frans van den Berg, Melani Paff, Dickens Theodore – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 918)


AL-034 (o TQ-A3334), un receptor 7 Agonistas para el tratamiento oral de la hepatitis B crónica

AL-034, un receptor oral tipo 7 (TLR7) en desarrollo clínico para el tratamiento de la hepatitis B crónica, puede desempeñar un papel importante restaurando las respuestas inmunes al virus de la hepatitis B en regímenes de tratamiento finito.

Concluyen los autores que el AL-034 es potente y selectivo con efecto antiviral y actividad antiinflamatoria. La administración oral del AL-034 en ratones resultó en potente anti-HBV actividad con seroconversión del HBsAg, apoyando aún más la futura investigación del AL-034 en pacientes con hepatitis B.

(AL-034 (or TQ-A3334), a Selective Toll-like Receptor 7 Agonists for the Oral Treatment of Chronic Hepatitis B Virus Infection An De Creus, Tine Thoné, Thierry Verbinnen, Dorien Verstappen, – Christel Van den Eyde1, Tim Vervoort1, Zhengxian gu, Qiong Zhou, Fei Sun, Ya Sun, Charles Z. Ding, Xiquan Zhang, Ling Yang, Xin Tian, Hongjiang Xu, Frederik Pauwels, Leonid Beigelman, J Fry, Tse-l Lin – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 919)


Estudio de dosis múltiples en el núcleo del virus de la hepatitis B con el GLS4JHS

GLS4JHS es un nuevo antiviral de dihidropirimidina que puede interferir en el núcleo del virus de la hepatitis B. El mecanismo de acción es similar al Bay41-4109.

La combinación de GLS4JHS y Ritonavir fue bien tolerada y produjo una disminución sustancial en los niveles de ADN del virus de la hepatitis B, lo que puede combinarse con otra droga para tratar la hepatitis B en el futuro.

Con base en estos resultados, GLS4JHS fue recomendado para evaluación adicional en pruebas de fase II.

(Multiple Dose Study of GLS4JHS, Interfering With The Assembly Of HBV core particles, in Patients Infected with Hepatitis B Virus – Yanhua Ding, Junqi Niu, Hong Zhang, Hong Chen, Cuiyun Li, Xiaojiao Li, Jingrui Liu, Min Wu, Xiaoxue Zhu, Guiling Chen, jiajia mai, yuan hu – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 920)


Fase 1a de la Seguridad y Farmacocinética del ABI-H0731, un Nuevo Core Protein Allosteric Modificador (CpAM) para el tratamiento de la hepatitis B

ABI-H0731 es un nuevo Protein Allostic Modifier (CpAM) que selectivamente apunta a la proteína del núcleo viral, una proteína del virus involucrada en varias etapas del ciclo de vida, incluyendo la generación del cccDNA.

Concluyen los autores que el ABI-H0731 es una bien tolerada CpAM, con propiedades favorables de la farmacocinética oral bajo el ayuno y / o después de la alimentación.

La administración oral de ABI-H0731 resultó en concentraciones plasmáticas previstas para proporcionar una potente inhibición prolongada de la replicación del virus.

ABI-H0731 se encuentra actualmente en estudios clínicos de Fase 1b en pacientes con hepatitis B crónica.

(Phase 1a Safety and Pharmacokinetics (PK) of ABI-H0731, a Novel Core Protein Allosteric Modifier (CpAM) For The Treatment of Chronic HBV Infection – Edward J. Gane, Christian Schwabe, Sandy Liaw, Eric Ruby, Leping Li, Kelvin Chan, Kashyap Patel, Patrick Smith, Richard Colonno, Uri A. Lopatin – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 926)


Seguridad y Eficacia de Vesatolimod (GS-9620) en pacientes con hepatitis B crónica para pacientes actualmente sin tratamiento antiviral

Vesatolimod es un agonista oral de Toll-like receptor 7 diseñado para la activación pre-sistémica para minimizar la exposición sistémica y los efectos secundarios del tratamiento com Vesatolimod.

En general, Vesatolimod demuestra ser seguro y bien tolerado en pacientes con hepatitis B.

Aunque la farmacodinámica dependiente de la dosis es consistente la inducción de ISGs demostró que no resultó en significativa declinación de la HBsAg. La evaluación a largo plazo en estos pacientes hasta la Semana 48 está actualmente en marcha.

(Safety and Efficacy of Vesatolimod (GS-9620) in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB) Who Are Not Currently on Antiviral Treatment – Kosh Agarwal, Sang Hoon Ahn, Magdy Elkhashab, Kyungpil Kim, Audrey H. Lau, Anuj Gaggar, Mani Subramanian, John G. McHutchison, Pietro Andreone, Hyung J. Kim, WanLong Chuang, Mindie H. Nguyen – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 930 )


La terapia combinada con Interferon, rhIL-2 y la vacuna terapéutica aumentó la pérdida del PP HBsAg (estudio Endeavor)

El objetivo de este estudio fue evaluar si la terapia de combinación con interferón IL-2 recombinante (rhIL-2) y la vacuna terapéutica puede inducir la pérdida del HBsAg en pacientes tratados a largo plazo con entecavir.

En este estudio piloto y prueba de concepto, se sugiere que los pacientes HBeAg positivos que logran la supresión virológica y la pérdida de HBeAg con menor nivel de HBsAg en suero por tratamiento con entecavir a largo plazo, terapia de combinación secuencial con inmunomoduladores pueden aumentar la pérdida de HBsAg y la restauración inmune parcial.

Los resultados deberán validarse en estudios futuros.

(Sequential combination therapy with IFN, rhIL-2 and therapeutic vaccine enhanced HBsAg loss and led to partial immune restoration in entecavir-suppressed CHB patients (the Endeavor study) – Di Wu, Peng Wang, Meifang Han, Yongping Chen, Xinyue Chen, Qi Xia, Chuanlong Zhu, Qing Xie, Jiaji Jiang, Wei Lai, Deming Tan, Xiaoguang Dou, Yanyan Yu, Jinlin Hou, Qin Ning – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 931)


El Heteroaryldihydropyrimidine GLS4 regula el montaje y el desmontaje de las cápsides del HBV para inhibir la formación de cccDNA

Heteroaryldihydropyrimidine (HAP) es un compuesto que inhibe en el virus de la hepatitis B el montaje de los dímeros de antígeno central HBV (HBcAg).

Los efectos de HAP sobre la estabilidad y función de los cápsides del HBV preformadas, sin embargo, no se entienden bien y se están estudiando en este artículo.

Concluyen los autores que demuestran en el presente estudio de que el GLS4 podría regularmente el montaje y desmontaje de los cápsides del HBV, resultando en inhibición profunda de la formación de cccDNA que es superior para nucleot (s)ide análogos.

Los inhibidores de la cápside pueden entonces ser una estrategia ventajosa para lograr un mejor control de la infección por la hepatitis B.

(Heteroaryldihydropyrimidine compound GLS4 regulates both assembly and disassembly of HBV capsids to inhibit cccDNA formation – Jianghua Wang, Dong Jiang, Yingjun Zhang, Baohua Gu, Jinag Li, Qingyun Ren, Yong Li, Yunfu Chen, XueYan Wang, Haiying Zhang, Lai Wei – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 937)


El modulador HBV JNJ-379 es un potente inhibidor de la replicación viral en los genotipos A-H de la hepatitis B – (Estudio in vitro)

Se ha reportado la actividad antiviral de JNJ-56136379 (JNJ-379), un potente modulador de la cápside (CAM) en fase 1 ensayos clínicos, en un amplio panel de los genotipos A-H de la hepatitis B evaluando el impacto del núcleo amino.

Concluyen que el JNJ-379 es un CAM HBV potente que generalmente permaneció totalmente activo contra un extenso panel de diversos aislados clínicos de los genotipos -A-H, independientemente de la presencia de nucleos(t)ide resistencia analógica o BCP / PCmutaciones.

JNJ-379 se encuentra actualmente en el desarrollo clínico de la fase 1.

(The HBV capsid assembly modulator JNJ-379 is a potent inhibitor of viral replication across full length genotype A-H clinical isolates in vitro – Jan Martin Berke, Thierry Verbinnen, Ying Tan, Pascale Dehertogh, Karen Vergauwen, Koen Vandyck, Oliver Lenz – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 940)


Farmacocinética, seguridad y actividad antiviral del Tenofovir exalidex (TXL), una nueva pro-droga de Tenofovir, administrada en individuos infectados con hepatitis B durante 28 días

Tenofovir exalidex (TXL) es un nuevo profármaco del nucleótido fosfonato acíclico tenofovir (TFV).

Presenta un perfil de seguridad favorable, perfil de farmacocinética y efecto antiviral.

Los resultados obtenidos hasta el momento justifican el desarrollo clínico adicional del Tenofovir exalidex (TXL) como un componente para la curación de la hepatitis B.

(Pharmacokinetics, Safety and Antiviral Activity of Tenofovir exalidex(TXL), a Novel Prodrug of Tenofovir, Administered as Ascending Multiple Doses to HBV-Infected Subjects: A 28 Day Study Final Analyses – Tawesak Tanwandee, Satawat Thongsawat, Wattana Sukeepaisarnjaroen, Pisit Tangkijvanich, Piyawat Komolmit, Anchalee Avihingsanon, Teerha Piratvisuth – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 943)


La tecnología GalXC posibilita una potente y duradera inhibición del RNAi-Mediated del virus de la hepatitis B en los modelos preclínicos

La tecnología GalXC representa una nueva clase de administración subcutánea o intravenosa, de tratamientos con ARNi con destino a hepatocitos que puede silenciar cualquier ARN expresado con alta especificidad y larga duración.

Concluyen los autores que los datos apoyan fuertemente el desarrollo clínico de terapia GalXC RNAi para infección crónica por la hepatitis B y destacan la necesidad de evaluar la terapéutica preclínica en diversos modelos.

(GalXC Technology Enables Potent and Durable RNAi-Mediated Inhibition of Hepatitis B Virus in Preclinical Models – Martin L. Koser, Kevin Craig, Rebecca Lescarbeau, Wendy Cyr, Girish R. Chopda, Weimin Wang, Bob D. Brown, Marc Abrams – “The Liver Meeting® 2017 – Abstract 968)

Este artículo fue redactado con comentarios e interpretación personal de su autor, tomando como base la siguiente fuente:
Presentaciones en el “The Liver Meeting® 2017” realizado en Washigton – 20 – 24 de noviembre de 2017.

Carlos Varaldo
www.hepato.com
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